Heterozygote mutaties in NFKB1 leiden tot een divers immunologisch fenotype zich kenmerkend door humorale immuundeficiëntie en auto-inflammatie

Auteur: 
M. Kaustio
Referaat door: 
Dr G.J de Bree

“Common variable immune deficiency” (CVID) is de meest frequent voorkomende primaire immuundeficiëntie die zich kenmerkt door een verminderde vorming van antistoffen, recidiverende bovenste luchtweginfecties en verminderde of afwezige reactie op vaccinaties. Echter, een groot aantal van patiënten met CVID is er ook sprake van immuun dysregulatie. In ongeveer 10 procent van alle patiënten met CVID blijkt deze te herleiden tot een aantoonbaar genetisch defect. In de paper door Kaustio et al. (1) worden drie families beschreven. Familie 1 heeft een ziektebeeld dat zich kenmerkt door een humorale immuundeficiëntie in combinatie met een Behçet-achtig beeld, orale aften, artritis en koortsepisoden. In familie 2 staat naast de humorale immuundeficiëntie, enteropathie, urticaria en spondylartropathie op de voorgrond. Familie 3 heeft geen humorale afweerstoornis of verhoogde infectiegevoeligheid, maar ernstig necrotiserende cellulitis.

Door middel van ‘whole exome sequencing (WES)’ en functionele experimenten laten de auteurs zien dat 3 nieuwe mutaties (familie 1: H67R; familie 2: I533M; familie 3: R157X) in het NFKB1 gen ten grondslag liggen aan het klinisch beeld in deze families. NFKB1 is een transcriptie regulator (binnen het zogenoemde canonische NFkB pad) die van belang is voor de regulatie van onder andere cel activatie, proliferatie, apoptose en immuun respons. Eerdere studies hebben beschreven dat in CVID mutaties gevonden kunnen worden in NFKB1. De nieuwe mutaties die in de studie van Kaustio worden beschreven, net als voorheen, bevestigen dat het gaat om autosomaal dominante mutaties die de functie van p50 en p105 verstoren. Dit leidt tot een overactivatie van inflammatie die gepaard gaat met verhoogde IL-1 en TNF productie. Aangetoond wordt hoe de 3 mutaties ingrijpen ieder op een ander punt in het NFkB pad en hoe dit leidt tot deregulatie van inflammatie. Vanuit behandel perspectief wijzen deze data op een mogelijke toepassing van anti-TNF of anti-IL-1 in deze patiënten groep.

Samenvattend laat deze studie dus zien dat mutaties in NFKB1 (p50 maar ook p105 alleen) naast hypogammaglobulinemie ook kan leiden tot autoinflammatie.

Referentie

1.         Kaustio M, Haapaniemi E, Göös H, Hautala T, Park G, Syrjänen J, et al. Damaging heterozygous mutations in NFKB1 lead to diverse immunologic phenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140(3):782–96.