CTLA-4 deficiëntie in een subgroep van patiënten met CVID gepaard gaande met immuun dysregulatie.

Referaat door: 
Dr G.J de Bree

Klinisch beeld CVID op basis van CTLA-4 deficiëntie

Het adaptieve deel van het afweersysteem zorgt ervoor dat de afweerreactie tegen vreemde antigenen (infecties) en lichaamseigen eiwitten in evenwicht is. Dit is van groot belang om schade aan het lichaam te voorkomen. Als dit proces niet goed verloopt dan kunnen er auto-immuun ziekten ontstaan. “Common Variable Immunodeficiency” (CVID) is een primaire immuundeficiëntie die zich kenmerkt door een verminderde vorming van antistoffen, recidiverende bovenste luchtweginfecties en verminderde of afwezige reactie op vaccinaties. In een groot aantal patiënten met CVID is er echter ook sprake van immuun dysregulatie. Naast een verhoogd risico op maligniteiten, kan deze immuundysregulatie zich onder andere uiten in auto-immuunaandoeningen. Een recente studie van Zhou et al in BLOOD (1) sluit aan bij de initiële studies (2,3) en bevestigt dat in een aantal patiënten met een dergelijk CVID-beeld er sprake was van een deficiëntie van het CTLA-4 eiwit. In deze studies wordt gezamenlijk beschreven dat het klinische beeld in deze patiënten, naast een humorale immuundeficiëntie, onder andere bestaat uit auto-immuun cytopenieën (auto-immuun hemolyse, auto-immuun trombocytopenie), auto-immuunaandoeningen (waaronder diabetes mellitus type I, auto-immuun thyreoiditis), lymfocytaire infiltraten in niet immunologische organen (zoals de hersenen).

Gevolg van CTLA-4 deficiëntie

De oorzaak is gelegen in een mutatie in 1 van de allelen die coderen voor CTLA-4 en het overgrote deel van de mutaties bevindt zich in het extracellulaire deel van het eiwit. Opvallend is dat er sprake is van incomplete klinische penetrantie, waarbij niet altijd de aanwezigheid van de mutatie leidt tot een klinisch beeld (4, review). Het is vooralsnog niet bekend hoe dit komt. Het immunologische fenotype bij patiënten met CVID op basis van CTLA-4 deficiëntie kenmerkt zich door (vaak) een verlaagd aantal naïeve CD4 T cellen, tekenen van over activatie van T cellen (hoge PD-1L expressie) en een tekort aan rijpe B cellen. Het aantal regulatoire T cellen is over het algemeen normaal of verhoogd.

CTLA-4 komt tot expressie op T cellen en B cellen. De functie van CTLA-4 op B cellen is grotendeels onbekend, maar op T cellen, en met name op regulatoire T cellen (Tregs), speelt CTLA-4 een belangrijke rol bij het in toom houden van T cel activatie. Het CTLA-4 pad is een onderdeel van een systeem dat de balans reguleert tussen activatie en remming van T cellen. Dit doet CTLA-4 samen met CD28. CTLA-4 en CD28 binden aan hetzelfde ligand (CD80/CD86) en binding leidt tot remming (CTLA-4) of activatie (CD28) van de T cel.

De meest recente studie van Zhou et al (1) laat zien dat vooral op deze Tregs er, ook na stimulatie, een verlaagde expressie is van CTLA-4 als dit wordt afgezet tegen het expressie niveau op naïeve T cellen in dezelfde patiënt. Deze data wijzen erop dat vooral de Treg functie is verminderd bij patiënten met een CTLA-4 deficiëntie en dat dit wellicht het optreden van auto-immuun ziekten en immuun dysregulatie verklaart.

Referenties

  1. Hou TZ, Verma N, Wanders J, Kennedy A, Soskic B, Janman D, et al. Identifying functional defects in patients with immune dysregulation due to LRBA and CTLA-4 mutations. Blood. 2017 Mar 16;129(11):1458–68
  2. Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1410–6.
  3. Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, et al. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science. 2014 Sep 26;345(6204):1623–7.
  4. Verma N, Burns SO, Walker LSK, Sansom DM. Immune deficiency and autoimmunity in patients with CTLA-4 (CD152) mutations. Clin Exp Immunol. 2017 Oct;190(1):1–7.